Rôle anticancéreux des extraits d'écorce et de pépins de mangue (Mangifera indica L.) contre 7,12

May 23, 2023

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 7703 (2023) Citer cet article

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Le cancer du sein est la deuxième cause de décès par cancer chez les femmes. La présente étude vise à révéler les actions antiprolifératives et antioxydantes de l'extrait de noyau de graine de mangue (KE), de l'extrait de pelure (PE) et de leur combinaison (KEPE) sur les tumeurs mammaires induites par le 7,12 diméthylbenz[a]anthracène (DMBA). Sept groupes de rats Sprague-Dawley femelles adultes ont été préparés, y compris C : (témoin), DMBA : (les rats ont reçu du DMBA), (DMBA-KE), (DMBA-PE) et (DMBA-KEPE) : les rats ont reçu du DMBA puis traités avec KE, PE et (KE et PE), respectivement, (KE) et (PE) : les rats ont reçu du KE et du PE, séparément. L'étude s'est concentrée sur l'évaluation des marqueurs du dérèglement endocrinien [17-β estradiol (E2) sérique], de l'apoptose [caspase-3 et fragmentation de l'acide désoxyribonucléique (ADNF)] et du stress oxydatif [peroxydation lipidique et antioxydants (glutathion, glutathion-S-transférase, glutathion réductase, glutathion peroxydase et superoxyde dismutase)]. L'examen histopathologique et l'expression immunohistochimique de la caspase-3 et du récepteur des œstrogènes-α (ER-α) dans les tissus de la glande mammaire (MGT) ont été déterminés, ainsi que la caractérisation des extraits de mangue. Les résultats ont montré que l'administration de DMBA induisait des tumeurs mammaires en augmentant la prolifération cellulaire et en évitant l'apoptose. De plus, l'administration de DMBA a provoqué un stress oxydatif par la production d'espèces réactives de l'oxygène, ce qui a augmenté la peroxydation lipidique et diminué les antioxydants cellulaires, permettant au cancer de progresser. En revanche, le traitement par DMBA-KE, DMBA-PE ou DMBA-KEPE a diminué les tumeurs mammaires induites par le DMBA, où ils ont réduit le stress oxydatif via des paramètres antioxydants accrus, notamment une réduction du glutathion, de la superoxyde dismutase, de la glutathion peroxydase totale, de la glutathion réductase et de la glutathion S-transférase. De plus, différents traitements ont diminué la prolifération en réduisant les niveaux d'expression de E2 et ER-α. Cependant, ces traitements ont augmenté l'apoptose des cellules indésirables en augmentant l'activité de la caspase-3 et l'ADNF. Tous ces changements ont conduit à la prévention des lésions mammaires et à la réduction des tumeurs mammaires. Cela démontre que le contenu des extraits de mangue, en particulier les composés phénoliques et les flavonoïdes, a un rôle important dans le traitement des tumeurs mammaires grâce à leurs effets potentiels antioxydants, antiprolifératifs, proapoptotiques et anti-œstrogéniques. L'administration de KE et de PE pendant 4 semaines n'a eu aucun effet indésirable. Conclusion : Chacun de KE, PE et KEPE a un effet thérapeutique contre les tumeurs mammaires induites par le DMBA via l'induction de l'apoptose et la réduction de chacun des effets de la SG, de la prolifération et des œstrogènes. Ainsi, ils peuvent jouer un rôle important dans la tolérance pharmacologique.

Le sein est le premier siège de cancer chez la femme dans le monde. Le cancer du sein est la principale cause de décès par cancer chez les femmes dans presque tous les pays, à l'exception des pays les plus avancés économiquement, qui sont actuellement en deuxième position après le cancer du poumon1. Dans notre pays, l'Egypte, le cancer du sein occupe le second rang après le cancer du foie2. L'incidence du cancer du sein dans la plupart des pays augmente depuis plus de 40 ans. Cependant, son incidence dans quelques autres pays, dont l'Amérique du Nord, le Canada, l'Australie et la France, a diminué depuis 2000-2005. En règle générale, une détection plus précoce et un meilleur traitement expliquent la réussite3. Plusieurs études épidémiologiques ont été menées sur les facteurs de risque du cancer du sein ; il est difficile de formuler un bilan global, d'autant plus que les facteurs de risque identifiés interagissent et diffèrent selon que les cancers surviennent avant ou après la ménopause et selon leurs caractéristiques histologiques, biologiques (récepteurs) ou moléculaires1,2. De plus, leur fréquence change dans le temps et d'une région à l'autre. Le degré de risque relatif pour la majorité des facteurs atteint ≤ 2, tandis que les niveaux de risque associés à la consommation de tabac atteignent des valeurs de 10 à 20, et dans certains cas même plus. Le processus décisionnel pour sélectionner les mesures de prévention primaire les plus efficaces est facilité par une estimation de la proportion de risque liée à un facteur spécifique (basée sur le degré de risque et la fréquence d'exposition)4,5,6.

La carcinogenèse d'une tumeur provoque une croissance et une mort cellulaires aberrantes. Selon des recherches récentes, le développement et la carcinogenèse des tumeurs malignes sont significativement corrélés à la prévention de l'apoptose7. L'apoptose est un processus cellulaire ordonné et orchestré qui se produit dans des conditions physiologiques, y compris la croissance, le développement, l'âge de reproduction et l'architecture et la fonction normales des organes et des tissus. De plus, l'apoptose a un lien avec le développement de tumeurs malignes, le développement de maladies prolifératives et d'autres processus pathogènes8. L'apoptose est généralement caractérisée par des caractéristiques morphologiques distinctes et des mécanismes biochimiques dépendants de l'énergie. Les caractéristiques morphologiques de l'apoptose sont la condensation de la chromatine, la fragmentation nucléaire, le saignement membranaire, la modification ultrastructurale des organites cytoplasmiques et une perte d'intégrité membranaire9,10. Globalement, trois principaux types de changements biochimiques peuvent être observés dans l'apoptose ; activation des caspases, dégradation de l'ADN et des protéines, modifications de la membrane et reconnaissance par les cellules phagocytaires9,10,11.

Les hydrocarbures aromatiques polycycliques sont présents dans la fumée de cigarette, les gaz d'échappement des véhicules et les aliments grillés au charbon de bois12. Le 7,12-diméthylbenz(a)anthracène (DMBA) est un type d'hydrocarbure aromatique polycyclique, c'est-à-dire un carcinogène lipophile. Il a la capacité de provoquer divers cancers, notamment le cancer du sein, le cancer de l'ovaire, la leucémie, etc. Par gavage, application locale ou injection sous-cutanée, plusieurs chercheurs utilisent fréquemment le DMBA pour créer des modèles animaux (par exemple, des rats et des souris) du cancer du sein ou de la leucémie13. Les premières étapes de la tumorigenèse impliquent une régulation à la hausse des récepteurs d'aryle hydrocarbure par les enzymes du cytochrome P450, qui convertissent le DMBA en un intermédiaire époxyde mutagène qui forme facilement des adduits à l'ADN. Ces adduits sont associés à des mutations de l'ADN et à la transformation maligne qui seraient impliquées dans la carcinogenèse médiée par les hydrocarbures aromatiques polycycliques14. Le DMBA agit comme un cancérogène puissant en générant divers intermédiaires métaboliques réactifs, dont le 3,4-diol-1,2-époxyde, entraînant un stress oxydatif (OS)1. La SG est le reflet d'un déséquilibre entre l'expression systémique des espèces réactives de l'oxygène et la capacité d'un système biologique à détoxifier rapidement les intermédiaires réactifs ou à réparer les dommages qui en résultent. Lorsque l'état redox normal d'une cellule est perturbé, des peroxydes et des radicaux libres sont produits, qui nuisent à tous les composants de la cellule, y compris les protéines, les lipides et l'ADN, et peuvent avoir des effets toxiques. Les dommages aux bases et la rupture des brins d'ADN sont provoqués par l'OS à partir du métabolisme oxydatif. Des espèces réactives de l'oxygène, telles que le radical anion superoxyde, le radical anion hydroxyle et le peroxyde d'hydrogène (H2O2), sont produites et sont principalement responsables des dommages indirects à la base. De plus, dans la signalisation redox, certaines espèces oxydantes réactives servent de messagers pour les cellules. Ainsi, la SG peut entraîner des modifications du fonctionnement régulier des voies de signalisation cellulaire15.

Plusieurs études ont recommandé que les produits phytochimiques pourraient constituer une stratégie utile pour prévenir les effets délétères des agents cancérigènes et mutagènes par l'inflexion de gènes liés au contrôle de l'apoptose, de la prolifération cellulaire, du cycle cellulaire, de la transduction du signal, de la régulation de la transcription et de l'oncogenèse11,12. La mangue (Mangifera indica L.) est cultivée naturellement ou cultivée principalement dans les régions tropicales et subtropicales. C'est une herbe importante dans les systèmes médicaux indigènes depuis plus de 4000 ans16. Les écorces et les graines de mangue sont jetées comme déchets et deviennent une source de pollution17,18. Les noyaux et les pelures de graines de mangue sont riches en polyphénols avec une puissante activité antioxydante18. Différentes parties de la mangue, telles que la tige, l'écorce, les feuilles et la pulpe, sont connues pour diverses applications biomédicales, notamment les propriétés antioxydantes et anti-radicaux libres, anti-inflammatoires, anticancéreuses, immunomodulatrices et hépatoprotectrices19,20,21,22. Les écorces et les graines de mangue sont considérées comme des sources économiques. La présente étude est le premier rapport sur l'évaluation des rôles thérapeutiques de l'extrait de pelure (PE), de l'extrait de graine (KE) et de leur combinaison (KEPE) sur la tumeur mammaire chez des rats femelles adultes (Sprague-Dawley) induite par DMBA. L'étude s'est concentrée sur l'évaluation des marqueurs de dérèglement endocrinien [sérum 17-β estradiol (E2)], apoptose [caspase-3 et fragmentation de l'ADN (ADNF)] et OS [peroxydation lipidique et antioxydants (glutathion réduit (GSH), glutathion S-transférase (GST), glutathion réductase (GSR), glutathion peroxydase total (t-GPx) et superoxyde dismutase (SOD)] dans les tissus de la glande mammaire. En outre, l'examen histopathologique des tissus mammaires et l'expression immunohistochimique de la caspase-3 et du récepteur des œstrogènes-α (ER-α) dans les tissus de la glande mammaire ont été déterminés. En outre, l'effet de ces extraits sur des rats sains a été étudié afin d'évaluer leur toxicité. En outre, les caractérisations des extraits de mangue ont été évaluées.

Les résultats ont montré que le contenu phénolique total dans PE et KE est de 5293,80 ± 0,00 et 11 227,20 ± 0,00 en mg équivalent acide gallique /100 g de masse sèche), respectivement. L'analyse HPLC des composés polyphénoliques dans PE et KE et leurs concentrations sont répertoriées dans les Fig. 1a, b et le tableau 1.

Analyse HPLC des composés polyphénoliques dans PE et KE (a & b).

Les données ont montré que PE et KE contiennent 82,11 ± 0,00 et 207,12 ± 0,00 en mg d'équivalents de quercétine / 100 g de masse sèche), respectivement.

Les résultats ont révélé que les capacités antioxydantes totales du PE et du KE sont respectivement de 88,230 ± 0,001 et 280,800 ± 0,001 en mg d'équivalents d'acide ascorbique / 100 g de masse sèche.

Le taux de protéines totales chez les rats ayant reçu du DMBA a diminué de manière non significative d'environ 0,2 % par rapport au groupe C (tableau 2). Les rats traités avec KE et PE après administration de DMBA [groupes (DMBA-KE) et (DMBA-PE)] ont montré une diminution non significative du taux de protéines totales d'environ 7,3 % et 0,42 %, respectivement, par rapport au groupe DMBA. Le groupe de traitement avec KE et PE après administration de DMBA (DMBA-KEPE) a augmenté le niveau de protéines totales de manière non significative d'environ 3,8 % par rapport au groupe DMBA. L'administration de KE ou de PE a augmenté séparément le niveau de protéines totales d'environ 2,78 % et 1,1 %, respectivement, par rapport au groupe C.

La figure 2A montre que le poids corporel des rats après l'administration de DMBA a été significativement diminué par rapport au groupe C. Cependant, le traitement avec KE, PE et KEPE après l'administration de DMBA a amélioré le poids corporel des rats. L'administration de KE et de PE à des rats sains, séparément, n'a eu aucun effet sur le poids corporel. Sinon, les poids des MGT droit et gauche chez les rats ayant reçu du DMBA ont été augmentés par rapport au groupe C (Fig. 2B, C). Alors que leur poids a diminué chez les rats traités avec KE, PE et KEPE après administration de DMBA. De plus, l'administration de KE et de PE séparément n'a eu aucun effet sur le poids des MGT droit et gauche (Fig. 2B, C). L'administration de DMBA a provoqué une élévation significative des MGT droit et gauche en % du poids corporel par rapport au groupe C (Fig. 2D, E). Alors que le traitement avec KE, BE ou KEPE après l'administration de DMBA a significativement diminué les MGT droit et gauche en % du poids corporel par rapport au groupe DMBA. L'administration de KE ou de PE seul a provoqué une augmentation non significative des MGT droit et gauche en % du poids corporel par rapport au groupe C (Fig. 2C, D).

Effet du 7, 12-diméthyl-benz[a]anthracène (DMBA), KE, PE et (KEPE) sur le poids corporel total et le poids des glandes mammaires. (A) : poids corporel total ; (B) : poids du MGT droit et (C) : poids du MGT gauche. Où groupe C-témoin : les rats ont reçu par voie orale une dose unique de 4 ml d'huile de sésame/kg bm ; groupe (DMBA) : les rats ont reçu par voie orale (80 mg/kg) de DMBA en dose unique ; groupe (DMBA-KE) : rats traités avec KE pendant 4 semaines après la 9ème semaine d'administration de DMBA ; groupe (DMBA-PE) : rats traités par PE pendant 4 semaines après la 9ème semaine d'administration de DMBA ; groupe (DMBA-KEPE) : rats traités à la fois avec KE et PE pendant 4 semaines après la 9ème semaine d'administration de DMBA ; groupe (KE) : rats traités avec KE uniquement pendant 4 semaines ; groupe (PE) : rats traités par PE uniquement pendant 4 semaines. Les résultats sont donnés sous forme de moyennes ± ET pour sept rats. Les valeurs avec des lettres différentes sont significativement différentes à p ≤ 0,05 (a : Significatif avec le groupe C ; b : Significatif avec le groupe DMBA ; c : Significatif avec le groupe DMBA-KE ; d : Significatif avec le groupe DMBA-PE ; e : Significatif avec le groupe DMBA-KEPE ; f : Significatif avec le groupe KE).

L'activité de la caspase-3 dans le groupe DMBA a été significativement réduite d'environ 33, 6% par rapport au groupe C (Fig. 3a). Cependant, son activité dans les groupes (DMBA-KE), (DMBA-PE) et (DMBA-KEPE) a été augmentée d'environ 57,3 %, 31,5 % et 40 %, respectivement, par rapport au groupe DMBA. L'administration de PE a diminué l'activité de la caspase-3 de manière non significative d'environ 6 % par rapport au groupe C, tandis que KE n'a eu aucun effet.

Effet du 7, 12-diméthyl-benz[a]anthracène (D), KE, PE et (KEPE) sur les marqueurs de l'apoptose et du stress oxydatif. Activité caspase-3 (a); pourcentage de fragmentation de l'ADN (b); MDA (c); GSH (d); activité SOD (e); activité t-GPx (f); Activité GSR (g) et activité GST (h) dans les tissus de glande mammaire de rat. Où groupe C-témoin : les rats ont reçu par voie orale une dose unique de 4 ml d'huile de sésame/kg bm ; groupe (DMBA) : les rats ont reçu par voie orale (80 mg/kg) de DMBA en dose unique ; groupe (DMBA-KE) : rats traités avec KE pendant 4 semaines après la 9ème semaine d'administration de DMBA ; groupe (DMBA-PE) : rats traités par PE pendant 4 semaines après la 9ème semaine d'administration de DMBA ; groupe (DMBA-KEPE) : rats traités à la fois avec KE et PE pendant 4 semaines après la 9ème semaine d'administration de DMBA ; groupe (KE) : rats traités avec KE uniquement pendant 4 semaines ; groupe (PE) : rats traités par PE uniquement pendant 4 semaines. Les résultats sont donnés sous forme de moyennes ± ET pour sept rats. Les valeurs avec des lettres différentes sont significativement différentes à p ≤ 0,05 (a : Significatif avec le groupe C ; b : Significatif avec le groupe DMBA ; c : Significatif avec le groupe DMBA-KE ; d : Significatif avec le groupe DMBA-PE ; e : Significatif avec le groupe DMBA-KEPE ; f : Significatif avec le groupe KE).

Le niveau d'ADNF dans le DMBA était significativement diminué d'environ 22, 4% par rapport au groupe C (Fig. 3b). Cependant, ses niveaux dans les groupes (DMBA-KE), (DMBA-PE) et (DMBA-KEPE) ont augmenté de manière significative d'environ 52,8 %, 43,6 % et 47,9 %, respectivement, par rapport au groupe DMBA. L'administration de KE ou de PE, séparément, a augmenté l'ADNF de manière non significative d'environ 2,5 % et 0,55 %, respectivement, par rapport au groupe C.

L'administration de DMBA a augmenté de manière significative le taux sérique d'E2 d'environ 29 % par rapport au groupe C (tableau 2). En revanche, les niveaux d'E2 dans les groupes (DMBA-KE), (DMBA-PE) et (DMBA-KEPE) ont été significativement diminués d'environ 53,5 %, 27 % et 35,3 %, respectivement, par rapport au groupe DMBA. Le niveau d'E2 a diminué dans le groupe KE (de manière significative d'environ 52,2 %) et dans le groupe PE (de manière non significative d'environ 8 %) par rapport au groupe C.

L'administration de DMBA a augmenté de manière extrêmement significative le niveau de MDA d'environ 154% par rapport au groupe C (Fig. 3c). Sinon, les niveaux de MDA dans les groupes (DMBA-KE), (DMBA-PE) et (DMBA-KEPE) ont été significativement diminués d'environ 33,5 %, 39,6 % et 47,4 %, respectivement, par rapport au groupe DMBA. L'administration de KE et de PE séparément a augmenté de manière non significative les niveaux de MDA d'environ 3,65 % et 1 %, respectivement, par rapport au groupe C.

L'administration de DMBA a considérablement réduit le niveau de GSH d'environ 37 % par rapport au groupe C (Fig. 3d). Les niveaux de GSH dans les groupes (DMBA-KE), (DMBA-PE) et (DMBA-KEPE) ont augmenté d'environ 3 % (non significatif), 34 % (significatif) et 16 % (non significatif), respectivement, par rapport au groupe DMBA. L'administration de KE et de PE, séparément, a diminué de manière non significative les niveaux de GSH d'environ 1,7 % et 1,7 %, respectivement, par rapport au groupe C.

L'administration de DMBA a significativement diminué l'activité de SOD d'environ 4% par rapport au groupe C (Fig. 3e). Les activités de SOD dans les groupes (DMBA-KE) et (DMBA-PE) ont été significativement augmentées d'environ 10,5 % et 1,24 %, respectivement, par rapport au groupe DMBA. Cependant, l'activité SOD dans le groupe (DMBA-KEPE) n'a pas changé par rapport au groupe DMBA. L'administration de KE ou de PE, séparément, a diminué l'activité de la SOD d'environ 1,2 % (non significatif) et 1,78 % (significatif), respectivement, par rapport au groupe C.

L'administration de DMBA a diminué de manière non significative l'activité de t-GPx d'environ 46, 7% par rapport au groupe C (Fig. 3f). En revanche, les activités t-GPx dans les groupes (DMBA-KE), (DMBA-PE) et (DMBA-KEPE) ont été significativement augmentées d'environ 325 %, 256 % et 337,3 %, respectivement, par rapport au groupe DMBA. L'administration de KE ou de PE, séparément, a augmenté de manière non significative l'activité t-GPx d'environ 10 % et 3,3 %, respectivement, par rapport au groupe C.

L'administration de DMBA a diminué de manière très significative l'activité GSR d'environ 54, 5% par rapport au groupe C (Fig. 3g). Les rats traités avec KE et PE après administration de DMBA dans les groupes DMBA-KE et DMBA-PE ont montré une augmentation hautement significative de l'activité GSR d'environ 120% et 60%, respectivement, par rapport au groupe DMBA. Le traitement avec KE et PE après l'administration de DMBA dans le groupe DMBA-KEPE a augmenté de manière extrêmement significative l'activité GSR d'environ 140 % par rapport au groupe DMBA. L'administration de KE ou de PE, séparément, a diminué l'activité GSR de manière non significative d'environ 9 % et 2,2 %, respectivement, par rapport au groupe C.

L'administration de DMBA a diminué de manière très significative l'activité de la GST d'environ 57, 8% par rapport au groupe C (Fig. 3h). Les activités GST dans les groupes (DMBA-KE), (DMBA-PE) et (DMBA-KEPE) ont augmenté de manière significative d'environ 115,8 %, 142 % et 121 %, respectivement, par rapport au groupe DMBA. L'activité GST a diminué de manière non significative après l'administration de KE d'environ 4,4 %, tandis que son activité a augmenté de manière non significative après l'administration de PE d'environ 2,2 % par rapport au groupe C.

L'examen du groupe C a révélé des MGT normaux composés de lobules et de canaux dilatés. Les lobules sont tapissés de cellules cuboïdes et d'une couche externe de cellules myoépithéliales, et le stroma intermédiaire est formé de tissu fibreux. (Fig. 4A). L'administration de DMBA a révélé des MGT avec un canal dilaté contenant des sécrétions inspissées. Une croissance néoplasique est constituée de cellules épithéliales atypiques, pléomorphes avec des noyaux hyperchromatiques superposés (Fig. 4B). On trouve un adénocarcinome, qui se caractérise par des feuillets de cellules tumorales séparés par de petits espaces kystiques. Des cellules tumorales hautement invasives sont observées dans le stroma adjacent. Le traitement avec KE après l'administration de DMBA a révélé des canaux mammaires dilatés proliférés intégrés dans le tissu adipeux environnant sans tissu tumoral résiduel pouvant être identifié (Fig. 4C). Le traitement par PE après l'administration de DMBA a révélé une architecture lobulaire avec un accent sur le carcinome canalaire où les cellules sont légèrement pléomorphes et hyperchromatiques avec un rapport nucléocytoplasmique accru (Fig. 4D1, D2). Le traitement avec KE et PE ensemble après l'administration de DMBA a révélé des MGT avec un foyer montrant des cellules atypiques (Fig. 4E). L'administration avec KE n'a montré que des canaux mammaires ramifiés normaux avec la distribution normale du tissu adipeux (Fig. 4F), tandis que l'administration de PE a montré des canaux mammaires normaux et une distribution normale des adipocytes (Fig. 4G).

Examen histopathologique des tissus de la glande mammaire dans différents groupes étudiés. Le groupe C (A) montre un tissu glandulaire mammaire normal. Le groupe DMBA (B) montre un canal dilaté contenant des sécrétions inspissées (flèche) et des cellules épithéliales atypiques. Le groupe DMBA-KE (C) révèle des canaux mammaires dilatés proliférés (flèches) intégrés dans le tissu adipeux sans tissu tumoral résiduel. Le groupe DMBA-PE (D1) montre une architecture lobulaire avec un foyer de carcinome canalaire (flèche) et (D2) révèle des ganglions lymphatiques montrant des changements réactifs. Le groupe DMBA-KEPE (E) a révélé du tissu mammaire avec un foyer montrant des cellules atypiques (flèche). Le groupe KE (F) et le groupe PE (G) montrent des canaux mammaires ramifiés normaux dans le tissu adipeux (flèches). Figure 4A,B,C,D2,F,G : coloration H & E × 100. Figure 4D1,E : coloration H & E × 400.

Sinon, l'expression immunohistochimique de ER-α dans les coupes MGT de différents groupes étudiés a montré un degré variable de réactions positives et négatives pour ER-α (Fig. 5a1 – a8). Le groupe témoin (a1) a montré une très faible réaction pour ER. Les coupes MGT du groupe DMBA (a2 et a3) ont révélé une réaction très positive pour ER avec la coloration brune caractéristique du cytoplasme autour des canaux (flèches) et de nombreux foyers métastatiques formés à l'intérieur des adipocytes (étoiles). Le groupe DMBA-KE (a4) a montré très peu de réactions positives pour ER indiquées par la coloration brune du cytoplasme. Cette section est très similaire à la normale. Le groupe DMBA-PE (a5) a montré une réaction positive relativement modérée pour ER indiquée par la coloration brune du cytoplasme (flèche) et des foyers métastatiques (étoile) avec de nombreuses zones semblant être traitées montrant des sections normales (flèches bleues). Le groupe DMBA-KEPE (a6) a montré une légère réaction positive pour ER indiquée par la coloration brune du cytoplasme (flèche) et de minuscules foyers métastatiques (étoile). Les sections MGT des groupes KE (a7) et PE (a8) ont montré une très faible réaction pour ER comme section normale.

Photomicrographies de ER-ir dans les tissus de la glande mammaire de différents groupes étudiés. L'expression immunohistochimique de ER-α dans les coupes MGT a montré un degré variable de réactions positives et négatives pour ER-α (Fig. 5a1 – a8).

De plus, les figures 6a1 à a7 ont révélé les photomicrographies de la caspase-3-ir dans les sections MGT de différents groupes étudiés. Le groupe témoin (a1) a montré une très faible réaction pour la caspase-3. Les coupes MGT du groupe DMBA (a2) montrent une réaction négative pour la caspase-3. Le groupe DMBA-KE (a3) ​​a montré une forte réaction positive de la caspase-3 avec la coloration brune caractéristique du cytoplasme autour des canaux (flèche) et de nombreux foyers métastatiques formés à l'intérieur des adipocytes (étoile). Le groupe DMBA-PE (a4) a montré une réaction positive modérée pour la caspase-3 indiquée par la coloration brune du cytoplasme et des foyers métastatiques (flèche). Le groupe DMBA-KEPE (a5) a montré une légère réaction positive pour la caspase-3 indiquée par la coloration brune du cytoplasme (flèche) et de minuscules foyers métastatiques (étoile). Les sections MGT des groupes KE (a6) et PE (a7) ont montré une réaction relativement normale pour la caspase-3 en tant que section normale.

Photomicrographies de Caspase-3-ir dans les tissus de la glande mammaire de différents groupes étudiés. L'expression immunohistochimique de la caspase-3 dans des coupes de tissu de glande mammaire a révélé un degré variable de réactions positives et négatives pour la caspase-3 (Fig. 6a1 – a7).

Un aperçu des résultats : La figure 7 présente les conclusions de la recherche.

Présente l'ensemble des conclusions de la recherche.

Les tumeurs mammaires de rat induites par l'administration de DMBA ressemblent morphologiquement et histologiquement aux tumeurs mammaires humaines. Par conséquent, ils ont été utilisés pour étudier le potentiel chimiopréventif des plantes médicinales et des agents alimentaires1. Les avantages pour la santé attribués à la consommation de fruits et légumes sont dus à de nombreux facteurs, notamment les vitamines, les minéraux, les fibres alimentaires et le contenu phytochimique. La mangue (Mangifera indica L.) a attiré l'attention de nombreux chercheurs à la recherche d'antioxydants puissants. Différentes parties de la mangue, telles que la tige, l'écorce, les feuilles et la pulpe, sont connues pour diverses applications biomédicales, notamment des activités antioxydantes et de piégeage des radicaux libres, anti-inflammatoires et anticancéreuses22. Comme le montrent nos données, les capacités antioxydantes du KE et du PE sont très élevées, et cela peut être dû à leurs teneurs, notamment en composés phénoliques, et en flavonoïdes, qui sont présents en grande quantité, et à leur variation. Par conséquent, l'étude actuelle a été conçue pour révéler les effets antioxydants, antiprolifératifs et antitumoraux de PE, KE et de leur combinaison (KEPE) sur la tumeur mammaire de rat femelle induite par le DMBA.

L'examen histopathologique des glandes mammaires de rats femelles après administration de DMBA a montré que le DMBA induisait un cancer du sein. De plus, dans le groupe DMBA, nous avons remarqué qu'il y avait une réduction significative du poids corporel total final avec des élévations significatives des poids des MGT droit et gauche en pourcentage du poids corporel par rapport au groupe C. Toutes ces observations ont confirmé que le DMBA provoquait le cancer du sein.

Sinon, les données biochimiques ont confirmé les résultats histologiques. Les résultats biochimiques ont montré une élévation significative du niveau de MDA avec des baisses significatives du niveau de GSH et des activités de GSR, SOD, t-GPx et GST dans les MGT du groupe DMBA. Cela indique que le DMBA a causé la SG et cela peut être dû aux effets toxiques du DMBA et de ses métabolites, y compris les époxydes tels que le D-3,4-dihydrodiol-1,2-époxyde, les quinines et les oxyradicaux. Ces radicaux libres ont augmenté la peroxydation lipidique des acides gras polyinsaturés dans les membranes, causé une perte d'intégrité cellulaire, augmenté la perméabilité membranaire et altéré à la fois l'homéostasie calcique et le potentiel de la membrane interne, entraînant la mort cellulaire23,24,25,26,27. Le GSH joue un rôle régulateur dans la protection des cellules contre les produits chimiques cytotoxiques et cancérigènes puisqu'il agit comme un piégeur nucléophile de plusieurs composés par le biais de mécanismes chimiques et enzymatiques, ainsi que comme cofacteur dans l'oblitération médiée par GPx de H2O225,26. La diminution du GSH après l'administration de DMBA peut être due à l'augmentation de son besoin pour le métabolisme de l'hydroperoxyde lipidique par la GPx. De plus, la baisse du niveau de GSH peut être due à son interaction avec tous les radicaux libres, y compris le 3,4-diol-1,2-époxyde24,28,29. De plus, la réduction de l'activité GSR, comme le montrent nos résultats, a entraîné une baisse du niveau de GSH. Les changements dans le taux de prolifération des cellules cancéreuses s'accompagnent de changements dans leurs niveaux intracellulaires de GSH, et par conséquent, cela pourrait se refléter dans leur machinerie antioxydante10. De plus, la réduction du taux de GSH peut être liée à l'induction d'une tumeur mammaire par le DMBA qui a entraîné un blocage significatif de la libération de GSH dans l'intestin30.

Le GSR joue un rôle clé dans la défense cellulaire contre l'OS en empêchant l'accumulation de GSSG et en maintenant ainsi l'état redox. Le GSR est également important dans la synthèse des précurseurs d'ADN et le transport des protons à travers les membranes25,26,31. Il est utilisé comme marqueur tumoral dans certains cancers, comme le cancer du sein et de la bouche32. La diminution de l'activité GSR après administration de DMBA est probablement due à son inhibition par le DMBA et/ou ses métabolites. La SOD est la première ligne de défense de l'organisme contre les radicaux anions superoxydes et est considérée comme l'antioxydant le plus efficace33,34,35. Nos résultats ont montré que l'activité spécifique de la SOD était réduite dans le groupe DMBA, indiquant son inhibition par le DMBA ou ses métabolites36. De plus, l'inhibition de la SOD peut être due à l'oxydation de son résidu cystéine par un radical anion superoxyde et/ou H2O2 résultant de la peroxydation lipidique32. De plus, l'inhibition de l'activité t-GPx a conduit à l'accumulation de H2O2, entraînant une inhibition de la SOD. Le GPx fournit la deuxième ligne de défense contre les hydroperoxydes en catalysant la réduction de H2O2 et d'autres hydroperoxydes organiques (ROOH) en présence de GSH. La baisse de l'activité t-GPx dans le groupe DMBA peut être liée à la réduction du GSH, en plus de son inhibition par le DMBA et ses métabolites réactifs9. Sinon, la GST est considérée comme une enzyme métabolisant les médicaments et est dépendante du GSH37, de sorte que la diminution de son activité dans le groupe DMBA peut être due à une diminution du taux de GSH32.

De plus, les présents résultats ont montré que les marqueurs apoptotiques (ADNAF et activité caspase-3) étaient significativement diminués dans le groupe DMBA. Et cela peut être dû à la surexpression des inhibiteurs de la caspase-3 et à leur survie dans les cellules tumorales. La réduction des marqueurs apoptotiques peut refléter la régulation à la baisse des récepteurs de mort (récepteurs de surface cellulaire et domaines de mort) et/ou des voies mitochondriales (famille de protéines Bcl-2 et cytochrome c) de l'apoptose38. Sinon, les métabolites actifs du DMBA se lient de manière covalente à l'ADN, formant des adduits stables qui conduisent à l'induction de mutations dans les gènes critiques et par la suite à la transformation néoplasique des cellules cibles9. De plus, nos résultats ont révélé une très faible expression immunohistochimique de la caspase-3 dans le groupe DMBA, puisque ce résultat a été confirmé par la réduction de l'activité de la caspase-3.

D'autre part, l'élévation significative du taux sérique d'E2 dans le groupe DMBA indique qu'il existe une relation entre le taux sérique d'E2 et la carcinogenèse mammaire. L'élévation du niveau E2 stimule la génération de radicaux libres tels que les radicaux anion superoxyde, H2O2 et la quinine. De plus, E2 dans le tissu mammaire est transformé en catéchol oestrogène-3,4-quinone, qui réagit avec l'adénine et la guanine dans l'ADN, formant des adduits instables qui peuvent conduire au carcinome du sein39,40. D'autre part, l'élévation significative de l'expression de ER-α dans le groupe DMBA indique que les effets cancérigènes des œstrogènes peuvent également être médiés de manière dépendante des récepteurs des œstrogènes (activité des œstrogènes via le récepteur des œstrogènes). Ainsi, sur la base de ces résultats, le DMBA induit la carcinogenèse mammaire en augmentant la prolifération cellulaire, en supprimant l'apoptose et en stimulant la production de radicaux libres, qui induisent la SG.

D'autre part, les résultats de la présente étude ont montré que les teneurs totales en flavonoïdes et en phénols de KE sont d'environ 0,21 g en équivalents de quercétine et de 11,23 g en équivalents d'acide gallique pour 100 g de noyau séché, respectivement17. De plus, les résultats ont montré que les teneurs totales en flavonoïdes et en phénols du PE sont d'environ 0,08 g en équivalents de quercétine et de 5,30 g en équivalents d'acide gallique pour 100 g de peau séchée. De plus, les résultats de l'analyse HPLC de la PE ont montré l'incidence de l'acide chlorogénique, de l'acide 3,4-dicaféoylquinique, de l'acide gallique, de l'acide caféique et de la catéchine. De plus, des études antérieures ont démontré que la PE contient de l'acide protocatéchuique, de l'acide P-coumarique, de l'acide ellagique, de la mangiférine, de la quercétine, de la rhamnétine, du kaempférol et leurs conjugués apparentés23. Ces conjugués comprennent le gallate de mangiférine, l'isomangiférine, le gallate d'isomangiférine, la quercétine 3-O-galactoside, la quercétine 3-O-glucoside, la quercétine 3-O-xyloside, la quercétine 3-O-arabinopyranoside, la quercétine 3-O-arabinofuranoside, le kaempférol 3-O-glucoside et la rhamnétine 3-O- galactoside/glucoside18. De plus, le PE contient des quantités considérables de caroténoïdes, de vitamine C, de vitamine E et d'anthocyanes19. Tous ces composés dans PE et KE ont des activités antioxydantes, anti-inflammatoires et anticancéreuses19,22. Par conséquent, nos résultats ont montré que KE et PE ont des capacités antioxydantes élevées, qui sont égales à 280,8 et 88,23 mg d'équivalent acide ascorbique pour 100 g d'amande et de peau séchées, respectivement. Nos résultats concordent avec des études antérieures, qui ont montré que l'activité antioxydante de nombreux fruits tels que la mangue, la grenade et la lin de papaye carica est liée aux composés phénoliques, aux flavonoïdes, aux caroténoïdes et aux vitamines E et C1,9,10,15. Où, l'activité antioxydante des composés phénoliques et flavonoïdes peut être due à la réactivité de la fraction phénol et à leur capacité à piéger les radicaux libres, tels que les radicaux DPPH, les radicaux hydroxyle et les radicaux alkyle, via l'hydrogène ou le don d'électrons24,25,26. Par conséquent, le traitement des rats avec PE, KE ou KEPE a montré une atténuation de la carcinogenèse mammaire induite par le DMBA, comme le montrent tous les résultats. Les résultats histopathologiques ont montré différentes morphologies des cellules tumorales puisque les tissus ont révélé une légère prolifération canalaire. En outre, le poids corporel total final des rats a augmenté de manière significative, tandis que le poids des MGT droits et des MGT gauches a diminué. Ainsi, le pourcentage de poids corporel des MGT a diminué par rapport au groupe DMBA. Cela peut être lié à l'effet protecteur de divers contenus de PE, KE et KEPE, en particulier les composés phénoliques et les flavonoïdes, y compris l'acide chlorogénique, l'acide 3,4-dicaféoylquinique, l'acide gallique, l'acide caféique, la catéchine, l'acide protocatéchuique, l'acide P-coumarique, l'acide ellagique, la mangiférine, la quercétine, la rhamnétine, le kaempférol et leurs conjugués apparentés. Des études antérieures ont révélé que ces composés ont des propriétés antioxydantes, antiprolifératives, pro-apoptotiques et anti-œstrogéniques1,13,14,21,26. De plus, nos résultats ont confirmé les résultats précédents, où KE, PE et KEPE ont révélé qu'ils avaient des propriétés antiprolifératives, proapoptotiques, anti-œstrogéniques et antioxydantes, comme indiqué ci-dessous.

Les présents résultats ont démontré que le traitement des rats avec PE, KE ou KEPE après l'administration de DMBA a diminué l'expression de ER-α et le taux sérique d'E2 par rapport au groupe DMBA. La réduction du taux sérique d'E2 peut être liée à l'effet du contenu de ces extraits, y compris les phytostérols, les phytoestrogènes et différents composés phénoliques et flavonoïdes. Ces composés peuvent bloquer la fonction des récepteurs ou réduire considérablement le niveau d'oestrogène endogène en inhibant sa biosynthèse. Des études antérieures ont révélé que les phytostérols présents dans le KE jouent un rôle potentiel dans l'atténuation de la biosynthèse des stéroïdes par la réduction des taux de cholestérol sérique41,42,43,44,45,46 et la régulation négative de l'expression de l'aromatase. De plus, les flavonoïdes, comme la quercétine, inhibent l'aromatase47. De plus, les flavonoïdes et les phytoestrogènes diminuent ou empêchent la prolifération cellulaire car ils agissent comme des agonistes de la signalisation pro-apoptotique dépendante de l'ER-β et des antagonistes de l'ER-α qui provoquent des réponses rapides. En outre, la quercétine et la naringénine altèrent l'activation rapide médiée par ER-α des kinases de signalisation [kinase régulée par le signal extracellulaire/protéine kinase activée par les mitogènes) et la phosphatidylinositol 3-kinase/protéine kinase B)] et la transcription de la cycline D1 (la cycline D1 est une protéine nécessaire à la progression), toutes deux importantes pour la prolifération cellulaire. De plus, ils augmentent l'apoptose car ils agissent comme des mimétiques E2 en présence d'ER-β activant rapidement la phosphorylation rapide de la protéine P38/kinase activée par les mitogènes et, à son tour, l'induction d'une cascade pro-apoptotique (comme activation de la caspase-3) et conduisant les cellules à l'apoptose. En revanche, ils épargnent les cellules normales par plusieurs mécanismes, qui peuvent inclure la diminution des ROS, la régulation de l'expression des protéines de choc thermique, la modulation de la voie de signalisation et la libération du cytochrome c avec activation ultérieure de la caspase-9 et de la caspase-348. Sinon, l'acide ellagique (en tant que composant des extraits de mangue) est un ligand sélectif naturel des récepteurs ER-α et ER-β, présentant des propriétés de modulateur sélectif des récepteurs aux œstrogènes. cellules. Cela indique que le contenu de ces extraits, qui ont été mentionnés précédemment, a joué un rôle important dans l'induction de l'apoptose. Nos résultats concordent avec les résultats précédents18, qui ont révélé que les acides phénoliques présents dans PE, KE ou KEPE tels que les acides hydroxycinnamiques, y compris l'acide caféique et l'acide 3,4-dicaféoylquinique, exercent une action anticancéreuse directe en induisant l'apoptose via le système Fas/FasL, en augmentant le rapport d'expression des protéines Bax:Bcl2 et en induisant le clivage de la procaspase-3 en caspase-350 active. Les acides hydroxybenzoïques, tels que l'acide gallique et l'acide ellagique, induisent l'apoptose en élevant les espèces réactives de l'oxygène, en perturbant la métalloprotéinase matricielle et en activant la caspase-39. La mangiférine, présente dans la mangue, inhibe la prolifération cellulaire et la capacité métastatique dans les cellules cancéreuses du sein en inhibant l'activation de la voie β-caténine, en diminuant l'expression de la métalloprotéinase matricielle-7, -9 et de la vimentine, et en provoquant l'inversion de la transition épithéliale-mésenchymateuse51,52. De plus, les phytoestrogènes contenus dans KE, PE et KEPE et leurs dérivés confèrent leurs actions anticancéreuses par l'arrêt du cycle cellulaire et l'inhibition des activités de certaines isozymes P450, telles que CYP1A1, qui sont impliquées dans l'activation pro-cancérigène.

D'autre part, le traitement avec KE, PE ou KEPE après l'administration de DMBA a réduit la SG, la peroxydation lipidique et les lésions mammaires résultant du DMBA et de ses métabolites. Comme le montrent les présents résultats, les niveaux de MDA ont diminué, tandis que les niveaux de GSH et les activités de SOD, GPx, GSR et GST ont augmenté par rapport au groupe DMBA. La réduction de l'OS peut être liée aux effets antioxydants des teneurs en PE et KE, y compris les différents composés phénoliques, flavonoïdes et autres mentionnés précédemment. Ces composés ont piégé les radicaux anions superoxydes, diminué le taux de formation d'hydroxyle et désactivé les radicaux libres, ce qui a entraîné une diminution des espèces réactives de l'oxygène et de la formation de MDA. De plus, les acides phénoliques se caractérisent par des propriétés de donneur d'électrons, qui se traduisent par la neutralisation des radicaux libres et la formation de produits stables qui mettent fin aux réactions radicalaires en chaîne9. De même, les traitements KE et PE pourraient éventuellement moduler le système antioxydant qui pourrait décomposer le peroxyde, offrant ainsi une protection contre la peroxydation des lipides. Une élévation significative du GSH chez les rats traités avec PE ou KE après administration de DMBA par rapport au groupe DMBA peut être liée aux effets des flavonoïdes (quercétine, kaempférol, rhamnétine et leurs conjugués apparentés) et de l'acide ellagique dans PE, qui améliorent l'expression de la γ-glutamyl cystéine synthétase, qui est l'enzyme limitant la vitesse de synthèse du GSH 9. De plus, les phytostérols dans KE, comme le campestérol, le β-sitostérol, le ∆-avénastérol et le stigmastérol, stimulent l'activité des enzymes antioxydantes, en particulier la SOD et la GPx53.

Sinon, nos résultats ont montré que le traitement par KE et PE en combinaison (KEPE) après administration de DMBA donnait un résultat modéré entre KE et PE. Ainsi, nous avons proposé que l'effet antioxydant de certains composés phénoliques du PE neutralise ou antagonise l'effet de ceux du KE. De plus, les résultats ont montré que KE et PE contiennent de l'acide chlorogénique, de l'acide caféique, de l'acide 3,4-dicaffeoyl quinique, de l'acide gallique, de l'acide ellagique, de la quercétine et de la mangiférine. Ainsi, le traitement combiné (KEPE) a entraîné une élévation de la concentration de ces composés phénoliques et leur accumulation dans le corps du rat, ce qui peut entraîner des effets indésirables s'il est administré pendant une longue période10,18.

En revanche, l'administration de KE et PE, séparément, aux rats sains pendant 4 semaines a révélé des changements non significatifs (augmentation ou diminution) de la plupart des marqueurs (OS et apoptose). Il n'y avait pas de différences significatives dans l'examen histopathologique et l'expression immunohistochimique de la caspase-3 et de l'ER-α par rapport au groupe C. Cela signifie que le KE et le PE ne sont pas toxiques pour les rats sains.

Les extraits de mangue (PE, KE et KEPE) ont combattu le cancer du sein induit par le DMBA par différents mécanismes. Ces extraits ont un fort effet antioxydant, où ils réduisent la SG (diminuent les niveaux de MDA et rétablissent le statut antioxydant). De plus, ils ont un effet antiprolifératif et pro-apoptotique, car ils augmentent l'activité de la caspase-3, l'ADNF et l'expression de la caspase-3. De plus, ces extraits ont un effet anti-œstrogénique en abaissant les taux sériques d'E2 et en agissant comme modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes. Les effets avantageux du KE et du PE peuvent être dus aux effets de leurs teneurs, notamment en composés phénoliques et flavonoïdes qui sont présents en grande quantité. De plus, KE contient du phytostérol. Les pelures et les graines de mangue doivent être utilisées comme source de composés phénoliques et flavonoïdes (et de phytostérol dans le cas du KE). L'administration de chaque KE, PE ou KEPE seul n'a pas d'effets secondaires. KE, PE et KEPE ont chacun un impact thérapeutique contre les tumeurs mammaires induites par le DMBA. Par conséquent, ils peuvent avoir un impact significatif sur l'effet pharmacologique.

L'acide 5, 5'-dithio (bis) -2-nitrobenzoïque, D, Triton-X-100, SOD, 1, 1, 3, 3-tétra méthoxy propane, GSH, glutathion oxydé (GSSG), Trisma base et nicotinamide adénine dinucléotide phosphate hydrogène (NADPH) albumine de sérum bovin ont été obtenus auprès de Sigma Chemical Company (St. Louis, MO, USA). L'acide perchlorique, le chlorure de P-nitrobenzyle et l'acide diéthylènetriamine pentaacétique ont été achetés auprès de Merck Ltd. Le diméthylsulfoxyde a été obtenu auprès de Fluka. La diphénylamine a été achetée chez Avocad. Des kits de dosage immuno-enzymatique (ELISA) pour la détermination de la caspase-3 et de l'E2 ont été obtenus auprès de Glory Science Company (Del Rio, États-Unis) et de Calbiotech Company (Austin, États-Unis), respectivement. Tous les autres kits et produits chimiques ont été obtenus auprès de Biodiagnostic Company (Le Caire, Egypte).

Des mangues (Mangifera indica Linn cv. Hagar, famille des Anacardiceae) ont été obtenues sur le marché local d'Alexandrie, en Égypte. La peau de mangue a été obtenue en enlevant manuellement la peau et la chair comestible du noyau de la graine à l'aide d'un éplucheur et d'une cuillère de cuisine. La PE a été préparée comme décrit par 18,51. Les pelures ont été séchées à l'air pendant 2 jours, puis pulvérisées et extraites avec de l'éthanol à 80 % dans un rapport de 1:5 (p/v) par sonication pendant 3 jours à 25 °C. L'extrait a été filtré et concentré jusqu'à siccité à l'aide d'un évaporateur rotatif à 40°C. Ensuite, l'extrait concentré a été lyophilisé pour obtenir un extrait en poudre (PE). La PE a été dissoute dans 0,6 % de diméthylsulfoxyde à une concentration sûre {DMSO : non toxique inférieure à 10 % (v/v) et LD50, orale, rat, 14 500 mg/kg}54,55 et stockée dans une bouteille sombre à 4 °C jusqu'à son utilisation. KE a été préparé comme décrit par Abu Bakar et al.52. Le noyau de mangue a été séparé du fruit et coupé en petits morceaux, qui ont ensuite été coupés en dés et séchés au soleil. Les échantillons séchés ont été broyés en une poudre fine à l'aide d'un broyeur à sec. La poudre de noyau a été extraite avec de l'éthanol absolu dans un rapport de 1:5 (p/v) puis filtrée. Le filtrat a été concentré à sec à l'aide d'un évaporateur rotatif. L'extrait concentré a été dissous dans 0,6 % de diméthylsulfoxyde jusqu'à la concentration souhaitée54,55 et stocké dans une bouteille sombre à 4 °C.

Les composés polyphénoliques de chaque extrait ont été séparés par chromatographie liquide haute performance (HPLC) puisque 20 µl de chaque PE ou KE ont été réalisés sur une colonne Eclipse XDB C18 (5 µm, 4,6*150 mm) en utilisant une phase mobile constituée d'acide formique 1% (v/v) en solution aqueuse : acétonitrile : 2-propanol (70:22:8), pH 2,5, à 30 °C, débit 0,7 5 ml/min et détection ultraviolette à 320 nm (Agilent technologies 1200S, Allemagne).

Elle a été déterminée en mg/ml de chaque PE et KE en équivalents de quercétine en utilisant la quercétine comme standard57.

Elle a été évaluée en mg/ml de PE ou KE en mg d'équivalent acide ascorbique par la méthode au phosphomolybdène en utilisant l'acide ascorbique comme étalon58.

Ce protocole d'étude a été examiné et approuvé par l'Université d'Alexandrie, Comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux. L'expérience était conforme aux "Recommandations pour la manipulation des animaux de laboratoire pour la recherche biomédicale" et aux règlements du Comité sur la sécurité et l'éthique de la manipulation des expériences de laboratoire à l'ALEXU. Les études animales ont été menées conformément aux directives ARRIVE et sont conformes à la déclaration d'Helsinki de 1964 et à sa modification ultérieure ou à des normes éthiques comparables59.

Quatre-vingt-quatre rats Sprague-Dawley femelles adultes en bonne santé (âgés de 40 jours et pesant 140-150 g) ont été obtenus à la Faculté de médecine de l'Université d'Alexandrie, en Égypte. Tous les rats ont été examinés pour leur état de santé et maintenus dans des conditions environnementales appropriées de température à 25 ° C et d'humidité relative à environ 50 % avec une photopériode lumière/obscurité de 12 h pendant dix jours avant la manipulation. Les animaux ont ensuite été hébergés dans des cages en polypropylène (six animaux par cage) recouvertes de grilles métalliques, et ont librement accès à une alimentation standard (nourriture pour rongeurs) et à l'eau du robinet tout au long de l'étude. Tous les animaux ont été observés quotidiennement pour des signes anormaux.

Chez le rat, le carcinome de la glande mammaire a été induit en utilisant une seule dose intragastrique de DMBA en utilisant un gavage oral (80 mg dissous dans 4 ml de sésame à l'huile / kg de masse corporelle (BM) Rat60. Après l'administration de DMBA, les rats femelles ont été palpés chaque semaine pour le développement de la tumeure mammaire. ≥ 5 mm de diamètre (5 à 9 semaines après l'administration du DMBA).

Après acclimatation, les rats ont été divisés en sept groupes de douze rats chacun. La figure 8 montre la conception expérimentale. Groupe témoin factice (C) : les rats ont reçu une dose orale unique de 4 ml d'huile de sésame/kg bm par gavage oral. Groupe DMBA : les rats ont reçu du DMBA pour induire un carcinome de la glande mammaire comme mentionné précédemment. Groupes (DMBA-KE) et (DMBA-PE) : les rats ont reçu du DMBA comme mentionné précédemment. Après la neuvième semaine d'induction du carcinome de la glande mammaire, les rats du groupe (DMBA-KE) ont reçu par voie orale 2 g de KE/kg bm/jour pendant 4 semaines61, tandis que les rats du groupe (DMBA-PE) ont reçu par voie orale 500 mg de PE/Kg bm/jour pendant 4 semaines62. Groupe (DMBA-KEPE): les rats ont reçu du DMBA, puis après la neuvième semaine d'induction du carcinome de la glande mammaire, les rats ont reçu par voie orale du KE et du PE en utilisant les mêmes doses mentionnées précédemment. Groupes KE et PE : les rats sains ont reçu par voie orale les mêmes doses de KE et PE, respectivement, pendant 4 semaines. À la fin de la période expérimentale, l'alimentation a été arrêtée 12 h avant le sacrifice. Le gaz carbonique a été utilisé pour anesthésier les rats pour la dissection. Des échantillons de sang ont été prélevés sur des tubes enduits de gel et conservés à 25 ° C pendant 15 min pour coaguler, centrifugés à 3000 tr / min pendant 20 min à 25 ° C pour séparer le sérum et stockés à - 80 ° C jusqu'à leur utilisation pour la détermination du niveau E2. Aussi, après avoir sacrifié les rats; les tissus de la glande mammaire ont été immédiatement retirés et de petites portions ont été fixées dans du formol tamponné à 10 % pendant jusqu'à 18 h, puis incluses dans de la paraffine pour un examen histopathologique et immunohistochimique. Les tissus restants ont été lavés deux fois avec une solution saline glacée, buvardés sur le papier filtre, séchés, pesés, divisés en deux parties et conservés à - 80 ° C jusqu'à leur utilisation pour une analyse ultérieure. La première partie a été utilisée pour la détermination des activités DNAF, caspase-3, GPx et GSR. La deuxième partie a été homogénéisée dans une solution saline tampon de phosphate de sodium froid 0,1 M, pH 7,4 (1:5, p/v), en utilisant un homogénéisateur en verre Téflon à 4 °C. L'homogénat a été centrifugé à 7000 tr/min (Hettich EBA12 Allemagne) pendant 20 min et à 4 ° C et le surnageant (extrait de cytosol) a été stocké à -80 ° C pour la détermination de la peroxydation lipidique, de la teneur en protéines, des activités GSH, GST et SOD. Toutes les procédures ont été réalisées à 4 °C.

Conception expérimentale et groupes d'animaux. Les rats ont été divisés en sept groupes de douze rats chacun. Groupe témoin factice (C) : les rats ont reçu une dose orale unique de 4 ml d'huile de sésame/kg bm par gavage oral. Groupe DMBA : les rats ont reçu du DMBA pour induire un carcinome de la glande mammaire. Groupes (DMBA-KE), (DMBA-PE) et (DMBA-KEPE) : les rats ont reçu du DMBA. Ensuite, après la neuvième semaine d'induction du carcinome de la glande mammaire, les rats ont été traités avec KE, PE et (KE et PE), respectivement, pendant 4 semaines. Groupes KE et PE : les rats sains ont reçu respectivement KE et PE par voie orale pendant 4 semaines.

La protéine totale a été déterminée selon la méthode de Tsuyosh et James63.

Le taux de caspase-3 a été déterminé à l'aide d'un kit ELISA sandwich à double anticorps64. Les tissus de la glande mammaire ont été homogénéisés dans quatre volumes de solution saline tamponnée au phosphate, pH = 7,4. L'homogénat a été centrifugé à 7000 rpm pendant 20 min à 4°C et le surnageant a été utilisé pour le dosage enzymatique. L'activité de la caspase-3 a été exprimée en ng/mg de protéine.

Le pourcentage d'ADNF dans les tissus de la glande mammaire a été déterminé par spectrophotométrie à l'aide de diphénylamine65.

Il a été déterminé à l'aide d'un kit ELISA66 et sa concentration a été exprimée en pg/ml.

Le niveau de malondialdéhyde (MDA), le principal produit de la peroxydation lipidique, a été déterminé dans l'extrait de cytosol comme décrit par Ohkawa et al.67. Le MDA est exprimé en nmol MDA/g de tissus humides.

Il a été déterminé dans l'extrait de cytosol déprotéinisé comme décrit par Ellman68. Le GSH est exprimé en mg/g de tissus humides.

L'activité Cu – Zn – SOD dans l'extrait de cytosol a été déterminée comme décrit par Marklund et Marklund69. L'unité d'activité enzymatique a été définie comme la quantité d'enzyme qui inhibe le taux d'auto-oxydation du pyrogallol de 50 % dans des conditions standard et exprimée en U/mg de protéine/min.

Les MGT ont été homogénéisés dans un tampon phosphate de potassium 0, 05 M (1: 4, p / v) contenant 1, 15% de KCl (pH 7, 6). L'homogénat a été centrifugé à 3200 g, 4°C pendant 20 min. L'activité de t-GPx a été déterminée dans le surnageant à 37 °C, en utilisant de l'hydroperoxyde de cumène comme substrat70. L'activité spécifique est exprimée en µg de GSH consommé/mg de protéine/min.

Les MGT ont été homogénéisés dans un tampon phosphate de potassium 0, 05 M, pH 7, 2 (1: 10, p / v) et centrifugés à 3200 g, 4 ° C pendant 20 min. L'activité GSR a été déterminée dans le surnageant en suivant l'oxydation du NADPH en nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADP+) pendant la réduction de GSSG71. L'activité GSR est exprimée en μmol/min/mg de protéine.

La GST dans l'extrait de cytosol a été mesurée par spectrophotométrie, en utilisant du chlorure de p-nitrobenzyle dans de l'éthanol à 95 % comme substrat72. L'activité spécifique des GST est exprimée en nmol/min/mg de protéine.

Les MGT ont été fixés, traités et inclus dans de la cire de paraffine. Des sections de 5 μm d'épaisseur ont été coupées et colorées avec de l'hématoxyline et de l'éosine.

Elle a été réalisée selon la méthode de Marchal et al.73. Les tranches (5 μm d'épaisseur) ont été traitées pour bloquer l'activité peroxydase endogène et la liaison non spécifique. Ensuite, les coupes ont été incubées avec un anticorps monoclonal contre la caspase-3, l'anticorps monoclonal caspase-3 de souris [(CPP32) Ab-3 (Clone 3CSP03, NeoMarkers)] pendant 1 h à 37 ° C dans une chambre humide, puis rincés dans une solution saline tamponnée au phosphate. Ensuite, du tétrachlorure de 3,3'-diaminobenzidine a été ajouté pendant 10 min, lavé avec une solution saline tamponnée au phosphate, puis la technique immunohistochimique a été complétée avec un kit DAB (DAKO) pendant 5 min. La contre-coloration nucléaire a été réalisée avec de l'hématoxyline de Harris diluée au 1/2 et montée.

Elle a été réalisée selon la méthode de Katoh et al.74.

La détection immunohistochimique de ER-α a été réalisée en tant que caspase-3 mais les anticorps primaires de la caspase-3 ont été remplacés par l'anticorps du récepteur des œstrogènes (ER).

Les données quantitatives ont été décrites en utilisant la moyenne et l'écart type pour les données normalement distribuées, tandis que les données anormalement distribuées ont été exprimées en utilisant la médiane, le minimum et le maximum. Pour les données normalement distribuées, la comparaison entre différents groupes a été analysée à l'aide du test F (ANOVA) et du test Post Hoc (Scheffe) pour une comparaison par paires. Les résultats des tests de signification sont indiqués sous forme de probabilités bilatérales. La significativité des résultats obtenus a été jugée à 5%. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide du logiciel statistique, progiciel IBM SPSS, version 20.0.

Toutes les données générées ou analysées au cours de cette étude sont incluses dans cet article publié.

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Département de biochimie, Faculté des sciences, Université d'Alexandrie, Alexandrie, 21511, Égypte

Nadia Z. Shaban & Fatma H. ​​​​El-Rashidy

Département de chimie, Faculté des sciences, Université de Damanhour, Damanhour, Égypte

Amany H. Adam, Doha M. Beltagy & Alaa E. Ali

Unité d'endocrinologie, Département de médecine interne, Faculté de médecine, Université d'Alexandrie, Alexandrie, Égypte

Ahmed A. Abde-Alaziz

Département de pathologie, Faculté de médecine, Université d'Alexandrie, Alexandrie, Égypte

Iman M. Talaat

Département des sciences cliniques, Faculté de médecine, Université de Sharjah, Sharjah, EAU

Iman M. Talaat

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Le NZS a planifié, organisé, reconnu l'étude et participé à la supervision de l'expérience biochimique. Elle a également écrit et obtenu l'approbation du manuscrit. FHEL-R. participé à la supervision de l'expérience biochimique. AH a joué un rôle important dans la conception, l'organisation et la conduite de l'étude, ainsi que dans la rédaction et l'évaluation du rapport. Elle a terminé la phase expérimentale, effectué l'analyse statistique et préparé les chiffres. DME a participé à la supervision de l'expérience biochimique. AAAA a présenté la rédaction, la révision et l'approbation du manuscrit. IMT a participé à la supervision de l'examen histologique. Tous les auteurs ont examiné le manuscrit.

Correspondance à Nadia Z. Shaban.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

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Reçu : 25 décembre 2022

Accepté : 04 mai 2023

Publié: 11 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-34626-6

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